伴随着变老或反常红细胞的铲除，游离的血红素一起被分化代谢。胆红素是血红素分化发生的一种高度疏水性分子，在人体内的堆集常常导致各种疾病，包含黄疸和严峻肝脏疾病。在肝细胞中，胆红素通过与葡萄糖醛酸组合，生成亲水性的组合胆红素，终究被转运蛋白ABCC2铲除。人类ABCC2归于ABC转运蛋白超宗族C亚宗族，一起是一种多药耐药蛋白（MRP），定坐落肝细胞的胆怯管膜上，使用ATP水解发生的能量将葡萄糖醛酸胆红素从肝细胞转运到胆汁中进行代谢。先天ABCC2的功用缺点导致组合胆红素在肝细胞中堆集，诱发遗传性组合型高胆红素血症，又称为杜宾-约翰逊综合征（Dubin-Johnson syndrome）。除此之外，作为一种多药耐药蛋白，ABCC2还可以外排谷胱甘肽化的多种抗癌药物，导致耐药性。可是，ABCC2的三维结构及其转运广谱底物的分子机制不知道。
结构剖析标明，apo-form ABCC2结构出现向细胞质基质开口（inward-facing）的构象，两个核苷酸结合结构域（NBD）互相分隔。衔接NBD1与跨膜结构域TMD2的调控结构域（R-domain）折叠成发夹结构，并结合到底物转运口袋中，阻挠底物的结合，将蛋白质锁定在非活性构象。一旦结合生理底物类似物--二牛磺酸胆红素（BDT），ABCC2依然处于inward-facing构象，可是R结构域从底物结合口袋中开释。根据结构和生化剖析成果，咱们估测R结构域作为竞争性亲和力过滤器，阻挠某些低亲和力底物的结合，以保证高亲和力组合胆红素优先向外转运。ATP结合进一步促进ABCC2的构象改变，NBD二聚化后ATP分子被水解，ABCC2改变为关闭构象，底物开释到胆怯管中。在这种构象中，R结构域与跨膜螺旋TM14和TM15结合，使ABCC2安稳在这种ATP/ADP结合的活性转化中心态，保证底物的有用转运（图2）。根据上述研讨，能清楚解说R1150H突变体由于削弱了R结构域与TMD2的结合，使得ABCC2的转运活性受损，因而导致临床疾病。该研讨不只描绘了ABCC2在R结构域精密调控下的分子模型和底物转运机制，还为ABCC2功用反常导致的杜宾-约翰逊综合征的供给了分子病理学根据。
我国科学技术大学陈宇星教授、周丛照教授和侯文韬副教授为该论文的一起通讯作者，博士生毛耀许和博士后陈志鹏为该论文的榜首作者。冷冻电镜数据搜集作业在我国科学技术大学集成印象中心完结。该研讨得到了科技部、国家自然科学基金委和我国科学院的赞助。
